Шарик жил в квартире профессора в комфортных условиях, всегда сытый и в тепле. Пёс считал себя очень удачливым и гордо воспринимал своё положение, боготворя профессора, хотя не отказывал себе в шалостях, разрывая чучело совы и грызя калоши хозяина. Профессор запретил наказывать Шарика, считая, что и к людям, и к животным следует применять только ласку, и поручил Зине приобрести ошейник. Сначала ошейник огорчил пса, но затем, когда Зина вывела его на прогулку, он осознал, что теперь полностью стал домашним животным. Поняв свой новый статус, Шарик осмелился проникнуть на кухню, где сначала кухарка прогоняла его, но со временем привыкла и начала подкармливать. Днём пёс отдыхал у тёплой плиты, а вечерами лежал у ног профессора, слушая, как тот напевает оперные арии, изучая человеческие мозги, помещённые в банки.

В один из дней, когда приёма не было, в квартире возникла необычная суета. Доктор Борменталь принес чемодан с неприятным запахом, а профессор распорядился никого не впускать. Шарик не любил беспорядок и почувствовал тревогу. Ему запретили есть и заперли в ванной комнате. Испуганный и раздражённый, не понимая происходящего, он строил планы мести. Внезапно пса выпустили, привели в смотровую, где находились профессор и доктор Борменталь, и ввели в состояние наркоза.

В ходе смелого эксперимента профессор пересадил Шарику семенные железы и гипофиз человека, при этом доктор Борменталь оказывал помощь. С самого начала операции состояние пса ухудшалось: пульс падал, и Борменталь делал уколы, пытаясь поддержать жизнь животного. Закончив вмешательство и осмотрев умирающего Шарика, профессор с сожалением констатировал, что шансы на выживание крайне невелики.